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O vírus rábico se prolifera primeiro no local de inoculação e depois atinge as terminações nervosas periféricas, seguindo em direção ao sistema nervoso central (SNC). Devido à proteção dada ao vírus pela bainha dos nervos, a resposta imune não é estimulada. Uma vez no SNC (cérebro, medula e cerebelo), ele se multiplica nos neurônios e migra para outros órgãos, sempre através de terminações nervosas. Dessa forma, atinge as glândulas salivares, onde será eliminado pela saliva no ato da mordida, disseminando assim a doença.
Em cães e gatos o local de predileção de replicação do vírus é o hipocampo (corno de Amon) e o giro dentado (neurônios piramidais), nos eqüinos, a medula espinhal e nos bovinos, o cerebelo (células de Purkinjie).
O período de incubação compreendido entre o dia da infecção e o aparecimento dos sintomas varia de acordo com o local e a gravidade da mordida, mas em média é de 1 a 3 meses. Em geral, os animais com raiva de todas as espécies apresentam sinais típicos de distúrbios no sistema nervoso central, com pequenas variações entre as espécies.