 17 de maio de 2012
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 O processo de Validação de Marcadores Moleculares é imprescindível para que se apresentem ao mercado painéis de marcadores moleculares com a devida validação de seus efeitos nas características de interesse, assim como para os distintos grupos genéticos, populações-alvo e condições de ambiente. A validação é fundamental para que se evitem associações inexistentes entre marcadores e características de interesse, advindas de projetos falhos ou mesmo de validações de delineamento experimental frágil. Todos os painéis e perfis comerciais IGENITY passam, obrigatoriamente, por várias fases experimentais antes de sua disponibilização comercial; centenas de marcadores descobertos e advindos de parcerias técnicas com dezenas de instituições de pesquisa de todo o mundo são submetidos a testes de associação individuais entre os marcadores moleculares identificados e as características fenotípicas de interesse. Os marcadores que demonstram associação às características passam pela fase de testes de associação múltiplos, em que se procura evidenciar a ocorrência de outros efeitos, como epistasia, dominância, etc. A partir de então, determinados os marcadores associados em conjunto às características fenotípicas, submetem-se aos testes de substituição alélica, em que se calcula o “valor” de cada alelo e de onde se derivam os valores genéticos moleculares (VGMs) e os escores IGENITY; nesta fase também se calcula a confiabilidade do perfil IGENITY para cada característica. Os testes de validação são feitos em parcerias com instituições independentes, isentas e de renome internacional, para que haja maior lisura e transparência na divulgação dos resultados. A Merial desenvolveu, em todo o mundo, parcerias globais e locais com tais instituições, de maneira que pecuaristas de todas as partes do mundo possam implementar em seus programas de seleção e manejo a utilização dos marcadores IGENITY com total confiança. No Brasil, desde 2006, os projetos de validação da raça Nelore contam com a participação do Grupo de Melhoramento Animal e Biotecnologia (GMAB) da Faculdade de Engenharia de Alimentos e Zootecnia da USP, sob a supervisão do Prof. Dr. José Bento Sterman Ferraz e do Prof. Dr. Joanir Pereira Eler, reconhecidos pesquisadores da área de Melhoramento Genético Animal.  Todo projeto de validação começa com a definição da população de validação, isto é, identificar animais e rebanhos representativos da raça e dos ambientes de criação para participarem dos estudos de validação. No primeiro projeto de validação da raça Nelore no Brasil, em 2006, foram selecionados rebanhos com dados de pedigree e fenotípicos representativos e confiáveis de animais criados e terminados a pasto e animais terminados em confinamento. Nessa fase foram selecionados e genotipados em torno de 2.000 animais de três rebanhos da raça Nelore (Nelore registrado padrão, Nelore registrado mocho e Nelore comercial). Após a seleção dos rebanhos e dos animais que participariam da validação foram coletadas amostras biológicas, que foram enviadas aos EUA para que a genotipagem fosse realizada. Todas essas informações foram armazenadas no banco de dados do Grupo de Melhoramento Animal e Biotecnologia (GMAB). Tabela 01. População de Validação da 1a Fase de Validação
Utilizando os genótipos dos animais para os 51 marcadores moleculares IGENITY disponíveis à época, com os dados de fenótipos e pedigree, por meio da análise do efeito de substituição alélica, foram identificados os marcadores que apresentavam associação com as características e seu efeito genético na mesma. Esses marcadores foram agrupados, e foi estimado o efeito genético em conjunto dos mesmos, isto é, a somatória dos efeitos de cada marcador que está associado à característica. Como conclusão e fruto deste trabalho, em 2007 a Merial lançou o perfil IGENITY Nelore, o primeiro painel comercial de marcadores moleculares desenvolvido e validado para gado Nelore no Brasil. Desta forma, este primeiro perfil IGENITY Nelore lançado em 2007 contava com cinco características economicamente relevantes: >> Maciez (kg WBSF) – característica avaliada objetivamente por meio da técnica de medição da resistência das fibras musculares ao corte (força de cisalhamento), utilizando o aparelho Warner Bratzler Shear Force, sendo que, quanto mais macia seja a carne, menor será a resistência ao corte. >> Peso ao Sobreano (kg) – Avaliação do potencial genético do peso medido aos 550 dias de idade. >> Peso de Carcaça (kg) – Avaliação do potencial genético para peso de carcaça quente aos 24 meses de idade. >> Área de Olho de Lombo (cm²) – Avaliação do potencial genético para área de olho de lombo aos 18 meses. >> Espessura de Gordura subcutânea (mm) – Avaliação do potencial genético para deposição de gordura subcutânea aos 18 meses. Tabela 02. Estimativas IGENITY associadas a cada escore do primeiro painel de marcadores moleculares validados na raça Nelore em 2007 (Painel IGENITY Nelore Versão 1)
Como a validação de novos marcadores e novas características é um processo de pesquisa e desenvolvimento contínuo, a 2ª fase do projeto de validação da raça Nelore teve início logo após o lançamento da 1ª versão do perfil IGENITY Nelore. A continuidade do projeto de validação contou com a inclusão de novos rebanhos na população de validação, novas características economicamente relevantes e ampliação do número de marcadores utilizados no painel. A 2ª fase do projeto de validação contou com a inclusão de aproximadamente 5.000 animais na população de validação, contabilizando um total de aproximadamente 7.000 animais. Todos os animais foram genotipados para um painel, então disponível, de 121 marcadores moleculares presentes em genes relacionados a características produtivas como peso a desmama, ganho de peso pós-desmama etc. Tabela 03. População de Validação da 2ª Fase de validação
No início de 2009 foi lançada a 2ª versão do perfil IGENITY Nelore, com a inclusão de novas características e oferecendo ao mercado o painel de marcadores moleculares mais completo e abrangente para a raça Nelore, mais uma vez mostrando seu compromisso com a inovação e com o desenvolvimento das soluções mais completas para o pecuarista. As características que entraram nessa versão foram definidas levando em consideração sua relevância econômica e importância como critério de seleção. Também se tomou o cuidado de não incluir características redundantes, isto é, a mesma característica medidaem idades diferentes e que possui alta correlação genética, como, por exemplo, a medida de circunferência perímetro escrotal aos 365 dias e aos 450 dias. O perfil IGENITY Nelore agora contava com 11 características economicamente relevantes, sendo que foram mantidas três do painel anterior (maciez, área de olho de lombo e espessura de gordura subcutânea). As características incluídas no painel foram: >> Peso a Desmama (kg) – Expressa o potencial genético de peso obtido na desmama (ao redorde 205 dias de idade) do próprio animal, independentemente da produção de leite da mãe. >> Ganho de Peso Pós-desmama (kg) – Expressa o potencial genético de ganho em peso entre a desmama e os 550 dias (18 meses). >> Rendimento de carcaça (%) – É a relação entre o peso do animal vivo antes de ser abatido e o peso da carcaça quente, expressa em porcentagem. Essa é a medida utilizada pelos frigoríficos como um dos principais critérios de remuneração do produtor. >> Espessura de gordura na picanha (mm) – Avaliação do potencial genético para deposição de gordura na garupa (mm). >> Precocidade Sexual (%) – Precocidade sexual é a probabilidade de prenhez de novilhas com idade em torno de 14 meses de idade (12 a 16 meses) expostas ao touro. >> Stayability (%) – É definida como a capacidade de permanência de uma fêmea no rebanho por pelo menos seis anos – tempo suficiente para cobrir seus custos fixos e se tornar rentável. >> Temperamento (%) – É o potencial genético dos animais para serem tranquilos e terem descendentes dóceis. É avaliada pela porcentagem de escores de 1 a 5 de temperamento, sendo que os animais mais dóceis têm escores mais altos. >> Resistência a Ectoparasitas (%) – É o potencial genético dos animais para serem resistentes a infestação de ectoparasitas como carrapatos, moscas-do-chifre e berne. O principal fator relacionado a resistência a ectoparasitas (principalmente carrapatos e moscas-do-chifre) tem ligação com o sistema imunológico (aumento das células mastocitárias em resposta aos parasitas). Quanto maior o número de células mastocitárias, mais severa é a resposta alérgica da pele aos ectoparasitas, favorecendo sua eliminação. É avaliada por meio de porcentagem de escores de 1 a 5 de repelência, sendo que os animais com escores mais altos são menos suscetíveis a infestações por ectoparasitas. Tabela 04. Estimativas IGENITY associadas a cada escore da 2ª versão do painel de marcadores moleculares validados na raça nelore em 2009 (Painel IGENITY Nelore Versão 2) 
As pesquisas de validação de novas características e novos marcadores do perfil IGENITY não cessam, e os avanços tecnológicos ocorridos nos últimos dois anos, como novas plataformas de genotipagem, metodologias estatísticas modernas e a possibilidade de se incluir os VGMs IGENITY (Valores Genéticos Moleculares) na estimação das DEPs, levaram a Merial a intensificar o ritmo de suas pesquisas em animais da raça Nelore, para oferecer aos pecuaristas um painel de marcadores totalmente inovador e com novas características economicamente relevantes. Esse novo painel foi desenvolvido a partir de pesquisas de novas plataformas de genotipagem, novas características e utilizando as mais modernas metodologias estatísticas para definição do painel IGENITY Nelore Versão 3. Nessa versão foram incluídos aproximadamente 3.360 animais ao banco de dados IGENITY; assim, atualmente o processo de validação IGENITY consta de mais de 10.000 animais com dados genotípicos e fenotípicos individualizados em seu banco de dados. A inclusão das características perímetro escrotal e materno total no painel IGENITY Nelore Versão 3 demonstra o compromisso da Merial em oferecer as melhores soluções aos pecuaristas, sempre acompanhando a evolução da tecnologia de marcadores moleculares. O lançamento do painel IGENITY Nelore Versão 3, mais uma vez, confirma a liderança da Merial no oferecimento de soluções inovadoras aos pecuaristas. Tabela 05. População de Validação da 3a Fase de Validação
O painel IGENITY Nelore V3 conta com 13 características economicamente relevantes e com um painel de 222 marcadores do tipo SNP, com a inclusão de duas novas características: >> Materno Total (kg) – É definida como o potencial total de desmama que um animal pode transmitir a sua progênie. Para essa característica, são considerados os efeitos diretos dos genes sobre o crescimento do bezerro (Peso a desmama) e a capacidade para produção de leite e para proteção da vaca (Habilidade materna). >> Perímetro Escrotal (cm) – É a medida do perímetro escrotal ao redor dos 18 meses de idade. Está positivamente correlacionada com idade à puberdade, qualidade do sêmen, crescimento ponderal e precocidade sexual das filhas. A tabela 06 apresenta as médias dos Valores Genéticos Moleculares (VGM) de cada escore do painel IGENITY Nelore Versão 3. Na última linha da tabela encontra-se a confiabilidade do perfil IGENITY para cada característica. A confiabilidade é a correlação entre o VGM IGENITY e o valor genético do animal, e é utilizada para estimar o poder de predição do VGM IGENITY para cada característica avaliada. Por exemplo, para uma novilha ou tourinho de reposição, isto é, animais que ainda não têm filhos nascidos e cujo mérito genético não se conhece ou pode ser calculado apenas pela média do mérito genético dos pais (DEPs de baixa acurácia), o painel IGENITY Nelore Versão 3 pode predizer o valor ou potencial genético desse animal, possibilitando o aumento da acurácia da predição do valor genético desse animal equivalente à adição de aproximadamente 10 progênies nas estimativas das DEPs. Isso possibilita que a seleção para características economicamente relevantes seja realizada em categorias mais jovens, como bezerros, novilhas e tourinhos, diminuindo o intervalo de gerações e aumentando a acurácia de seleção. Tabela 06. Médias dos Valores Genéticos Moleculares IGENITY de cada escore da 3ª versão do painel de marcadores moleculares validados na raça Nelore (Painel IGENITY Nelore Versão 3) 
A seleção assistida por marcadores já é uma realidade para animais da raça Nelore desde o lançamento da 1ª versão do perfil IGENITY Nelore, porém nessa 3ª versão, em conjunto ao Grupo de Melhoramento Animal e Biotecnologia da USP, sob a supervisão do Prof. Dr José Bento Sterman Ferraz e do Prof. Dr. Joanir Pereira Eler, foram desenvolvidas metodologias para a inclusão dos VGMs IGENITY nas DEPs, ou seja, agora é possível utilizar as DEPs em conjunto com as informações moleculares. A análise do impacto da incorporação da informação molecular na acurácia das DEPs foi realizada com informações de fenótipos e de pedigree da Agro-pecuária CFM. Foram avaliadas DEPs de Peso a desmama, ganho de peso pós-desmama, perímetro escrotal e musculosidade, características que fazem parte do índice CFM. - Metodologia utilizada Foi utilizado o banco de dados completo da Agro-pecuária CFM contendo mais 520.000 animais na matriz de parentesco, sendo que, 2.226 animais foram genotipados para o painel IGENITY Nelore Versão 3. Os VGMs IGENITY foram utilizados para estimar o valor genético molecular dos mesmos. Os parâmetros genéticos e as DEPs sem a inclusão das informações moleculares foram estimados através da análise univariada com modelos usando os fenótipos e os efeitos fixos significativos para cada característica. Os parâmetros genéticos e as DEPs com a inclusão das informações moleculares (DEPAM IGENITY) foram estimados através da análise bivariada com modelos nos quais se avalia conjuntamente fenótipos, efeitos fixos significativos e os VGM IGENITY para cada característica. As acurácias BIF das estimativas de DEP foram calculadas utilizando as variâncias do erro de predição de cada modelo. - Resumo dos resultados Na tabela 7 são apresentados os coeficientes de herdabilidade das características avaliadas, correlação genética entre DEP e as DEP VGM IGENITY e o impacto da inclusão das informações moleculares no aumento das acurácias das DEPs para cada categoria. Tabela 07. Coeficientes de herdabilidade das características avaliadas, correlação genética entre DEP e as DEP-AM IGENITY e o impacto da inclusão das informações moleculares no aumento das acurácias (%) das DEPs para cada categoria.
Os coeficientes de herdabilidade e as correlações genéticas entre os VGMs IGENITY foram utilizados para calcular a DEP e a DEP-AM IGENITY. De forma geral, as acurácias das DEPs obtidas através da análise bivariada (DEP-AM IGENITY) aumentaram quando comparadas às DEPs obtidas através das análises univariadas, isto é, a inclusão do VGM IGENITY no modelo de estimação das DEPs contribuiu para a diminuição dos erros de predição das DEPs, aumentando o grau de confiança das mesmas. Os maiores incrementos ocorreram para os animais que foram genotipados para o painel IGENITY Nelore Versão 3, isto é, para os animais que tinham informação molecular. Os animais não genotipados também tiveram aumento nas acurácias, porém bem menores que os animais genotipados. O maior incremento nas acurácias ocorreu para a categoria dos touros jovens com aproximadamente 2 anos de idade que foram genotipados para o painel IGENITY Nelore Versão 3, isto é, animais que tiveram suas DEPs estimadas a partir das informações de pedigree e do seu próprio fenótipo. As acurácias dos touros jovens com painel IGENITY Nelore Versão 3 para peso à desmama e perímetro escrotal aumentaram em média 45%, para ganho de peso pós-desmama em média 30,0% e para Musculosidade em média 16,0%. Como exemplo, vamos considerar a característica peso à desmama, os touros jovens tinham acurácia média de 0,19 e com a inclusão dos VGMs IGENITY essa acurácia subiu para 0,28 e considerando-se a herdabilidade do peso a desmama esse incremento equivale à acurácia de um animal com aproximadamente 10 progênies (Spangler et al, 2009). As vacas e os touros com informações de progênies também tiveram aumento nas acurácias, sendo que o incremento foi de até 38,0% no valor da acurácia demonstrando que a utilização do VGM IGENITY no modelo de predição das DEPs pode aumentar as acurácias, inclusive, de animais que já tenham progênie. - Considerações Finais 1) Menos de 0,5% do total de animais utilizados na análise haviam sido genotipados e mesmo assim o uso das informações moleculares causou importante impacto nas acurácias das estimativas das DEP, então, mesmo com um número pequeno de animais genotipados é possível se beneficiar das vantagens da da tecnologia de marcadores moleculares. 2) O maior impacto da inclusão das informações moleculares a DEP ocorreu em animais jovens, porém vacas e touros genotipados também tiveram um aumento considerável das acurácias, demonstrando que o uso da ferramenta é benéfico para todas as categorias, influenciando até mesmo os animais que não foram genotipados. 3) As acurácias são calculadas com base no número de informações existentes dos pais, do próprio fenótipo e das progênies dos animais, então, essa contribuição da informação molecular na estimação das DEPs e da sua acurácia pode ser extrapolada para animais com fontes de informação similares aos touros jovens como novilhas de reposição, bezerros e bezerras que em boa parte das características possuem apenas como fonte de informação os valores genéticos dos pais. 4) O painel IGENITY Nelore Versão 3 pode ser usado para calcular as estimativas de DEP AM IGENITY e apresentou impacto positivo nas acurácias da avaliação genética da Agro-pecuária CFM. Os resultados demonstram que é possível aumentar a acurácia de seleção e diminuir o intervalo de gerações do rebanho através do uso das informações moleculares que influenciará positivamente a taxa de ganho mudança/progresso genético do rebanho. painel IGENITY Nelore Versão 3 pode ser usado para calcular as estimativas da DEP-AM IGENITY e apresentou impacto positivo nas acurácias da avaliação genética da Agropecuária CFM. Os resultados demonstram que é possível aumentar a acurácia de seleção e diminuir o intervalo de gerações de rebanho através do uso das informações moleculares que influenciará positivamente a taxa de ganho genético do rebanho. IGENITY® é marca registrada da Merial Saúde Animal Ltda. |
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